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日本侵略军占领北平，“白家老号”百草厅的秘方成为日军觊觎的对象。决心与日寇周旋到底的白家七爷白景琦（陈宝国饰），当晚就与李香秀（江珊饰）秘密转移了秘方，却遭到杨九红（何赛飞饰）等人的一致反对。坚持抗日的七爷孙子白占元（佟瑞欣饰）逃往解放区参加了八路军。七爷以商会会长的身份，将大批禁运的药品，偷运到抗日前线和解放区。七爷身陷囹圄，李香秀多方斡旋，终判七爷无罪。终于日本投降，举家欢腾。解放大军开进北平，白府上下均受到深刻的思想教育。在“公私合营”运动中，七爷将珍藏百年的“白家秘方”献给了国家。然而白府却因分割家产而人人反目，七爷目睹家中的种种不幸，立下遗嘱，将财产捐献给故宫。　　由中国著名电影导演郭宝昌出任编剧和导演的《大宅门2》，不仅继续启用演员阵容强大的原班人马，又增加了江珊、刘蓓、俞飞鸿、王茜、刘斌、佟瑞欣等一批实力派新生力量。在本辑中故事继续围绕医药世家白府展开。这个跟随民族国家一起沉浮变化的大家族，忠实地反映也一同见证了清末、民国、军阀混战、解放等时期的历史过程。

1953年，国民经济恢复期结束，战争带来的破坏已经得到了初步善，新中国开始呈现出欣欣向荣的景象。前任盘龙市军管会主任兼市委书记林然从南方回到盘龙市，担任大区军政委员会副主席兼省委书记。在火车上，林然邂逅了有着开朗笑声的少女、安全部门侦察员陶叶，两人立刻成为莫逆之交。　　到火车站迎接林然的是他的两个养子——从苏联留学回来的烈士遗孤……

缉毒警察梁大川在一次绑架事件中误伤女友汤荷，后汤荷不治去世，这让梁大川悲痛欲绝。梁大川发誓要侦破案件，而汤荷只留下了一个线索——六色魔方。梁大川在同事吕汉民，杭雨林和郝蕾，以及汤荷妹妹汤琳的帮助下，凭着勇敢不屈地精神，通过调查分析推理，用现代化的刑侦手段、高超的办案智慧与毒贩张大谷，陆季红等周旋，一步步剥丝抽茧，终于破解了贩毒集团精心设下的迷局，最终抓获了毒枭火烈鸟佟风，还社会一片安宁。